Что такое тирзепатид и как он действует
Тирзепатид — синтетический пептид, который за последние несколько лет радикально изменил представление о фармакологическом лечении ожирения и сахарного диабета 2 типа. Его ключевая особенность — одновременная активация двух различных рецепторов инкретиновых гормонов: GIP-R и GLP-1R. Этим он принципиально отличается от предыдущих препаратов класса GLP-1-агонистов, в частности семаглутида (Оземпик).
Что такое GIP и GLP-1
Оба пептида — естественные гормоны кишечника (инкретины), которые выделяются в ответ на потребление пищи:
- GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) — стимулирует секрецию инсулина, подавляет высвобождение глюкагона, замедляет эвакуацию желудка и снижает аппетит через сигналы насыщения в головном мозге.
- GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид) — также стимулирует инсулин, но дополнительно влияет на жировую ткань, усиливает действие GLP-1 и, по ряду данных, уменьшает тошноту, которая часто сопровождает GLP-1-агонисты.
Естественные GIP и GLP-1 имеют чрезвычайно короткий период полувыведения — несколько минут. Тирзепатид является структурно стабилизированным аналогом GIP с модификациями, которые обеспечивают связывание с обоими рецепторами и продолжительность действия ~7 суток после однократного подкожного введения.
Механизм действия: двойной агонизм
В отличие от семаглутида (моноагонист GLP-1), тирзепатид одновременно активирует два рецептора:
Данные диаграммы текстом
- Тирзепатид — двойной агонист: активирует и GLP-1R, и GIP-R. Эффекты: ↑ секреция инсулина, ↓ аппетит и глюкагон, снижение массы тела до 20,9%, снижение HbA1c до 2,58%. Синергический (двойной) эффект.
- Семаглутид — моноагонист: активирует только GLP-1R (GIP-R не задействован). Эффекты: ↑ секреция инсулина, ↓ аппетит и глюкагон, снижение массы тела до 14,9%, снижение HbA1c до 1,86%. Один механизм действия.
Синергия между GIP-R и GLP-1R — ключевой механизм, объясняющий более высокую эффективность тирзепатида. Активация GIP-рецептора снижает побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота, рвота), типичные для чистых GLP-1-агонистов, и усиливает метаболический эффект.
Клинические результаты: SURMOUNT-1
Исследование SURMOUNT-1 (фаза 3, n=2 539, 72 недели) — ключевое РКИ тирзепатида для лечения ожирения. Участники — взрослые с BMI ≥30 или ≥27 с сопутствующими заболеваниями (без СД 2 типа):
Данные диаграммы текстом
| Препарат / доза | Снижение массы тела |
|---|---|
| Тирзепатид 15 мг (SURMOUNT-1) | −20,9% |
| Тирзепатид 10 мг (SURMOUNT-1) | −19,5% |
| Тирзепатид 5 мг (SURMOUNT-1) | −15,0% |
| Семаглутид 2,4 мг (STEP-1) | −14,9% |
| Плацебо | −3,1% |
ITT-анализ, 68–72 недели. Источники: Jastreboff et al. NEJM 2022 (SURMOUNT-1); Wilding et al. NEJM 2021 (STEP-1).
Участники на тирзепатиде 15 мг в среднем потеряли 22,5 кг в течение 72 недель. 57% участников достигли снижения массы тела ≥20% — результат, который ранее ассоциировался только с бариатрической хирургией.
Фармакологический профиль
| Параметр | Тирзепатид | Семаглутид (Оземпик/Wegovy) |
|---|---|---|
| Механизм действия | Двойной агонист GIP-R + GLP-1R | Моноагонист GLP-1R |
| Торговое название | Mounjaro / Zepbound | Ozempic / Wegovy / Rybelsus |
| Производитель | Eli Lilly | Novo Nordisk |
| Схема введения | Подкожно 1 раз/нед | Подкожно 1 раз/нед (или ежедневно перорально) |
| Начальная доза | 2,5 мг/нед | 0,25 мг/нед |
| Максимальная доза | 15 мг/нед | 2,4 мг/нед (Wegovy) / 1 мг (Ozempic) |
| Снижение веса (макс. доза) | −20,9% (SURMOUNT-1) | −14,9% (STEP-1) |
| Снижение HbA1c (макс. доза) | −2,58% (SURPASS-1) | −1,86% (SUSTAIN-1) |
| Одобрение FDA (СД2) | 2022 | 2017 |
| Одобрение FDA (ожирение) | 2023 (Zepbound) | 2021 (Wegovy) |
| Период полувыведения | ~5 суток | ~7 суток |
Фармакокинетика тирзепатида
Тирзепатид — крупный пептид (молекулярная масса 4813 Да, 39 аминокислот). Его структурные модификации — присоединенный С20 жирный ацил через линкер — обеспечивают связывание с альбумином и защиту от протеолиза. Отсюда длительное время действия и возможность введения раз в неделю.
| Параметр | Тирзепатид | Семаглутид |
|---|---|---|
| Молекулярная масса | 4813 Да | 4114 Да |
| Биодоступность (п/к) | ~80% | ~89% |
| Tmax (время до пика) | 8–72 ч | 24–72 ч |
| T½ (полувыведение) | ~5 суток (≈120 ч) | ~7 суток (≈168 ч) |
| Связывание с альбумином | 99% | >99% |
| Объем распределения (Vss) | ~10,3 л | ~12,5 л |
| Клиренс | ~0,061 л/ч | — |
| Метаболизм | Протеолитический; не CYP-зависимый | Протеолитический; не CYP-зависимый |
| Состояние равновесия | ~4 недели | ~5 недель |
| Коррекция при ХБП | Не нужна | Не нужна |
Ключевое следствие T½ ~5 суток: после отмены препарата концентрация в плазме постепенно снижается в течение ~3–4 недель — без резкого «отскока» аппетита в первый же день. Стационарная концентрация достигается примерно через 4 недели еженедельного введения, что совпадает со стандартным интервалом эскалации дозы.
Влияние на организм: ключевые эффекты
Двойное агонистическое действие тирзепатида задействует несколько независимых патофизиологических механизмов:
- Поджелудочная железа: усиленная, глюкозозависимая секреция инсулина β-клетками; подавление глюкагона α-клетками → нормализация гликемии.
- Желудок: замедление эвакуации → длительное насыщение после еды, меньший постпрандиальный подъем гликемии.
- Мозг (гипоталамус): GLP-1R-опосредованные сигналы насыщения снижают аппетит и пищевое поведение.
- Жировая ткань: GIP-R активация в адипоцитах улучшает липидный обмен и чувствительность к инсулину.
- Печень: снижение выработки глюкозы (глюконеогенеза); уменьшение жировой инфильтрации (NAFLD/NASH).
- Сердечно-сосудистая система: исследование SURPASS-CVOT 2024 показало снижение сердечно-сосудистых событий на 17% (MACE) у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском.
Частые вопросы
-
Что такое тирзепатид?
Синтетический пептид — двойной агонист рецепторов GIP и GLP-1. Разработан Eli Lilly, выводится на рынок как Mounjaro (СД2) и Zepbound (ожирение). В исследованиях SURMOUNT-1 показал снижение массы тела до 20,9%.
-
Чем отличается GIP от GLP-1?
GLP-1 стимулирует инсулин и снижает аппетит. GIP дополнительно влияет на жировую ткань и усиливает эффект GLP-1. Активация обоих рецепторов одновременно дает синергический метаболический эффект — отсюда более высокая эффективность тирзепатида.
-
Эффективнее ли тирзепатид, чем семаглутид?
Непрямое сравнение SURMOUNT-1 и STEP-1: тирзепатид 15 мг — −20,9% массы тела, семаглутид 2,4 мг — −14,9% за 68–72 недели. В исследовании SURPASS-2 (прямого сравнения по СД2) тирзепатид превосходил семаглутид 1 мг по всем первичным конечным точкам.
-
Тирзепатид исследовательского класса — для чего он?
Предназначен исключительно для in vitro научных исследований: изучения рецепторной сигнализации GIP-R и GLP-1R, клеточных моделей метаболизма, разработки аналитических методов. Не является лекарственным средством.
Источники
- Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216. doi:10.1056/NEJMoa2206038
- Frias JP, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515. doi:10.1056/NEJMoa2107519
- Dahl D, et al. Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes (SURPASS-5). JAMA. 2022;327(6):534-545. doi:10.1001/jama.2022.0078
- Mounjaro (tirzepatide) — FDA Prescribing Information. Eli Lilly and Company, 2023. FDA label (PDF)
Тирзепатид, реализуемый на tirzelab.com.ua, является пептидом исследовательского класса (research grade) и предназначен исключительно для in vitro исследований. Он не является зарегистрированным лекарственным средством в Украине и не предназначен для введения людям или животным. Вся информация в статье приведена исключительно в образовательных и научных целях.